La sindrome di Alström (ALMS) è una malattia autosomica recessiva molto rara, descritta per la prima volta nel 1959 da C.H. Alström. Si caratterizza principalmente per la comparsa progressiva di degenerazione retinica, ipoacusia, obesità e diabete mellito di tipo II. Nel 1997 è stato per la prima volta localizzato il gene responsabile della sindrome (ALMS1) sul braccio corto del cromosoma 2 (2p13). Il numero totale di pazienti con ALMS finora riconosciuti è di circa 300 (archivio di Alström Syndrome International e Jackson Laboratory). La sindrome si osserva con maggiore frequenza nelle popolazioni originarie dall’Europa centrale e settentrionale anche se sono stati descritti pazienti in tutti e cinque i continenti.
Eziopatogenesi
Le rare valutazioni autoptiche o gli esami istologici di biopsie di tessuti, principalmente fegato e cuore, hanno sistematicamente evidenziato la presenza di una marcata fibrosi interstiziale, sia focale che disseminata. Tuttavia al momento attuale non è chiaro se i processi di fibrosi costituiscano il “primum movens” della sindrome o se siano più semplicemente un epifenomeno.
Nel 2002, due differenti gruppi di ricerca hanno identificato il gene ALMS1 e hanno segnalato la presenza di mutazioni specifiche responsabili della sindrome di Alström non osservabili nella popolazione generale. Il gene ALMS1, la cui funzione non è ancora nota, codifica per un cDNA di 23 esoni. Il suo trascritto codifica a sua volta per una proteina di 4.169 aminoacidi che potrebbe svolgere un ruolo importante nella regolazione del citoscheletro. Fino ad ora sono state pubblicate 25 mutazioni del gene ALMS1, soprattutto a livello degli esoni 8, 10 e 16.
Il gene ALMS1 è espresso a bassi livelli in tutti i tessuti dell’organismo e non condivide omologie di sequenza significative con altri geni noti. Nell’ALMS è frequentemente osservabile una variabilità fenotipica anche fra individui con la stessa mutazione probabilmente a causa di altri fattori genetici o ambientali che interferiscono con il gene ALMS1.
Sistemi coinvolti
Sistema visivo.
La distrofia retinica compare molto precocemente, solitamente già nel primo anno di vita, e la retinopatia pigmentosa è un aspetto distintivo dell’ALMS. Fra i disturbi visivi iniziali ricordiamo il nistagmo che compare precocemente già nei primi mesi di vita, il blefarospasmo secondario a fotofobia, e una riduzione dell’acuità visiva. Nella prima decade di vita si osserva una progressiva perdita della vista che conduce solitamente a cecità, sino alla perdita della percezione della luce, nella seconda decade. Un altro aspetto tipico del coinvolgimento oculare nell’ALMS è dato dalla comparsa di cataratta sottocapsulare posteriore. In alcuni pazienti si possono anche osservare atrofia dell’iride, drusen della papilla del nervo ottico, degenerazione maculare con aspetto a cellophane, perdita del riflesso foveale e un aspetto a sale e pepe che interessa il polo posteriore dell’occhio. La fluorangiografia mostra un’atrofia epiteliale pigmentosa della retina confluente, severa e diffusa.
Il nistagmo tende generalmente a diminuire con il passare degli anni e talvolta scompare completamente. La degenerazione retinica si caratterizza inoltre per la precoce perdita della visione centrale.
L’esame oftalmoscopico non è solitamente utile per la diagnosi precoce dell’ALMS perché può evidenziare un quadro completamente normale, soprattutto nel primo anno di vita. Più avanti è possibile invece riscontrare la tipica riduzione del diametro dei vasi, il pallore a livello della papilla del nervo ottico e la degenerazione retinica. Tuttavia in alcuni pazienti l’esame oftalmoscopico del fondo oculare è fortemente ostacolato dalla presenza di cataratta.
Sistema uditivo.
L’ipoacusia di tipo neurosensoriale, progressiva e bilaterale, è tipicamente osservabile nei pazienti con ALMS. Al contrario la funzione vestibolare sembra essere conservata. Rispetto alla popolazione generale le infezioni dell’orecchio medio iniziano molto più precocemente nei bambini e con una maggiore frequenza.
Poiché l’ipoacusia progredisce lentamente e inizia dopo l’acquisizione delle capacità verbali solitamente non si associa anche una compromissione del linguaggio. I primi sintomi di ipoacusia sono caratterizzati dalla comparsa di tinniti, acufeni e il paziente perde progressivamente la capacità di comprendere le parole. L’audiogramma mostra generalmente un peggioramento progressivo e simmetrico della percezione dei suoni sia per le alte che per le basse frequenze. L’impiego di protesi acustiche permette tuttavia di correggere il difetto dell’udito nella maggior parte dei casi.
Sistema endocrino-metabolico
Una caratteristica comune a molti pazienti con ALMS è data dal riscontro precoce di iperinsulinemia, secondaria a resistenza periferica, che nel corso degli anni porta fino a quadri conclamati di diabete mellito di tipo 2. Le basi molecolari dell’insulino-resistenza nell’ALMS non sono state ancora chiarite. I pazienti ALMS diabetici tendono ad essere maggiormente responsivi alla terapia con ipoglicemizzanti orali piuttosto che all’insulina e quando questa è necessaria si rendono necessari dosaggi molto elevati per ottenere un buon controllo metabolico.
Nell’ALMS sono state segnalate alterazioni del metabolismo lipidico e in particolare elevati livelli di trigliceridi (fino a più di 1600 mg/dl) non sempre correlabili al grado di insulino-resistenza o diabete.
La bassa statura è una caratteristica tipica dei pazienti adulti mentre nei bambini si osserva frequentemente un’altezza normale o superiore alla media. Sempre nei bambini è riscontrabile un’età ossea avanzata. Esistono inoltre sporadiche segnalazioni che evidenziano un deficit di ormone della crescita nell’ALMS.
Nei maschi è presente un ipogonadismo ipergonadotropo, con elevati valori basali di LH-FSH e riduzione dei livelli di testosterone. Talvolta le donne presentano irregolarità mestruali e iperandrogenismo, ma non sono stati riportati casi di ipogonadismo. Fino ad oggi nessun paziente
con ALMS ha avuto figli. Una certa percentuale di pazienti sembra essere inoltre affetta da ipotiroidismo non autoimmune.
L’obesità è una caratteristica peculiare e costante dell’età pediatrica, ma la sua eziologia è del tutto sconosciuta. Il peso alla nascita nei pazienti con ALMS è tuttavia normale, poi aumenta progressivamente, e a partire dalla seconda-terza decade di vita si assiste generalmente ad una progressiva normalizzazione del peso.
Sistema cardiocircolatorio
La cardiomiopatia dilatativa è frequentemente osservabile nei pazienti con ALMS e ad essa è imputabile una percentuale non trascurabile dei decessi. Nella storia naturale della cardiopatia sembrano distinguersi due gruppi di pazienti: quelli in cui la cardiomiopatia dilatativa si
presenta precocemente talvolta come primo segno della malattia già in età infantile (solitamente entro il primo anno di vita), e quelli in cui la cardiomiopatia insorge più tardivamente nell’età giovane-adulta. La maggior parte dei bambini sopravvive al primo episodio di scompenso cardiaco, anche se una parte di essi potrà andare incontro a recidive nelle decadi successive fino alla progressiva comparsa di insufficienza cardiaca congestizia. Da un punto di vista istopatologico il rilievo più importante è rappresentato ancora una volta dalla marcata fibrosi del tessuto cardiaco. Malgrado la fibrosi sia una caratteristica peculiare della malattia non è stata tuttavia mai documentata un’aumentata prevalenza di aritmie.
Sistema urinario
I pazienti con ALMS presentano con una certa frequenza, soprattutto dopo la seconda-terza decade di vita, un progressivo peggioramento della funzione renale. Dal punto vista anatomopatologico è osservabile infatti un processo di grave nefroangiosclerosi. L’insufficienza renale può condizionare fortemente la prognosi a lungo termine dei pazienti.
Sistema gastrointestinale
I pazienti affetti da ALMS presentano spesso segni clinici e laboratoristici di coinvolgimento epatico con tipico riscontro di elevazione delle transaminasi. I meccanismi patogenetici del danno
epatico sono sconosciuti e tale organo viene interessato da uno spettro assai ampio di lesioni che partono dalla semplice steatosi fino a quadridi cirrosi conclamata anche sul piano clinico con ipertensione portale. Alcuni autori hanno sostenuto che alla base dell’insufficienza epatica vi sia un’anormale funzione mitocondriale. Non sembra che siano comunque coinvolti meccanismi autoimmuni, virali o metabolici. L’insufficienza epatica costituisce una causa di decesso relativamente frequente nei pazienti con ALMS. L’ipertensione portale è una complicanza della cirrosi epatica e spesso si manifesta con varici esofagee, ascite ed encefalopatia. In alcuni pazienti è riscontrabile reflusso gastroesofageo. Raramente si osservano pancreatici acute, la cui causa sembra da ascrivere all’ipertrigliceridemia.
Sistema cognitivo.
La maggior parte dei pazienti affetti da ALMS presenta un’intelligenza normale, con normale sviluppo cognitivo, anche se sono stati segnalati alcuni casi con ritardo mentale, difetti del linguaggio, difficoltà nel risolvere problemi e problematiche psichiche. Circa un terzo dei pazienti sembra avere disturbi neurologici.
Diagnosi
La diagnosi di sindrome di Alström non è agevole, per il sovrapporsi di alcuni aspetti clinici di questa patologia con altre malattie. La sindrome è molto rara, poco conosciuta e talvolta i pazienti con ALMS vengono erroneamente considerati affetti da altre patologie più note quali ad esempio la sindrome di Bardet-Biedl, l’amaurosi congenita di Leber, la cardiomiopatia dilatativa sporadica, la sindrome di Usher e alcuni disordini mitocondriali. Oltre al caratteristico fenotipo e correlati clinici per porre diagnosi di sindrome di Alström è necessario effettuare uno studio del gene ALMS1 per la ricerca di mutazioni.
Trattamento
Non sono stati descritti trattamenti specifici per la sindrome di Alström.
È necessario un approccio multidisciplinare al paziente, effettuato da specialisti esperti in questa patologia, al fine anche di prevenire le sue molteplici complicanze. La sindrome di Alström non coinvolge solo il paziente, ma anche la sua famiglia alla quale è quindi necessario fornire
un adeguato supporto.
Testo italiano a cura di:
Dott Pietro Maffei e Dott.ssa Francesca Fornasini
Clinica Medica 3^, Università di Padova
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Dott. Pietro Maffei
Clinica Medica 3^
Università di Padova
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